每月彙整: 2020 年 3 月

隨著新型抗艾藥物不斷湧現，以及雞尾酒療法的廣泛應用，規範診療下，愛滋病已經成為了一種可控的慢性疾病。其中，抗逆轉錄病毒療法(ART)扮演了重要的角色，能夠有效降低患者體內的愛滋病毒(HIV)載量，甚至降低到無法檢測到水平。

然而，ART目前仍然無法治癒HIV感染。「踢殺」(kick and kill)療法是科學家們正在探索的一種潛在治癒策略。近日，探索ART聯合「踢殺」療法效果的首個隨機試驗結果在《柳葉刀》發表，為治癒HIV感染撥開了又一層迷霧。

《英國醫學雜誌》(BMJ)對頂級醫學期刊新發表研究的每周評論中，倫敦帝國理工學院臨床研究員Alex Nowbar女士指出，這項試驗具有「里程碑意義」。

什麼是「踢殺」療法？這要從抗逆轉錄病毒療法(ART)無法治癒HIV感染的主要原因談起。

在HIV感染患者體內的一些細胞中，長期持續存在「潛伏」的HIV，這些病毒不表達病毒蛋白，被其感染的細胞因而無法被免疫系統識別。但一旦停藥，病毒便會再次大量複製。

「踢殺」療法正是為了徹底清除這些潛伏病毒：先「踢出」這些病毒——誘導潛伏的HIV進行轉錄複製、表達蛋白(抗原)，使其能夠被免疫系統識別；然後一舉將這些病毒「殺傷」——通過藥物增強T細胞活性，識別並殺死這些儲存有潛伏病毒的細胞。

此次發表的是一項名為「RIVER」的2期、開放標籤、隨機對照試驗。試驗在英國6家臨床中心開展，納入了60名患者，這些患者在過去6個月內被診斷為HIV陽性，且確診後1個月內啟動了ART治療。患者1:1隨機分組，僅接受ART治療，或ART聯用「踢殺」療法。「踢出」劑是可以促使病毒轉錄的伏立諾他(vorinostat)，「殺傷」劑是T細胞誘導疫苗，疫苗病毒載體是編碼HIV序列但無法複製的病毒，從而可增加T細胞對HIV的針對性殺傷力。

所有60名受試者都完成了研究和隨訪。研究人員測量了他們在治療第16和18周後外周血CD4+ T細胞中分離出的HIV DNA總量，也就是大致測算「潛伏病毒的儲存量」來評估療效。HIV在CD4細胞中進行複製並進而破壞該細胞，此前研究也已表明，在HIV感染後不久，CD4+ T細胞中就會持續儲存潛伏病毒。

總的來說，在兩次檢測中，ART聯用「踢殺」療法組和對照組的病毒DNA水平都沒有統計學上的顯著差別。雖然這有些令人遺憾，但研究人員確實觀察到，「踢出」和「殺傷」這兩步的藥物治療後，患者體內有了一定變化。比如，接種疫苗後，患者的特異性T細胞反應增加；伏立諾他治療的2小時內，組蛋白乙醯化也增加了，這提示病毒被激活。同時，試驗也支持了「踢殺」療法的安全性，兩組都沒有出現嚴重不良反應。

那麼，為何沒有達到的預期整體療效？作者和一些專家評論都做出了謹慎解讀，認為這未必意味著「踢殺」原理是錯的，反而帶來了新的啟發和探索方向。

在《柳葉刀》同期刊發的評論中，墨爾本大學(The University of Melbourne)感染與免疫研究所主任Sharon Lewin教授指出了影響療效的幾點潛在原因：

首先，判斷HIV存在情況，具有臨床意義的唯一指標是ART停藥後的反彈時間，而這項試驗並未衡量這一點。試驗中療效的主要評估指標是HIV DNA總量，但其與ART停藥後病毒反彈的關聯，在不同研究中並不是特別一致。

其次，試驗中沒有觀察到相關HIV RNA的明顯增加，承擔「踢出」角色的藥物伏立諾他可能沒有發揮足夠的作用。一方面，試驗中在應用「踢殺」療法的同時，ART並未停藥，這可能影響了對「踢殺」療法的評估；另一方面，也可能是因為試驗中的用藥劑量低於既往研究，或患者選擇就不合適——關於這點，Alex Nowbar女士也在BMJ評論中指出，這些都是新確診患者，相較於長期感染者，對療法的敏感性可能不同。

此外，試驗啟動於數年前，而隨著科學發展，如今我們有了更多新武器可以用於「踢殺」療法。試驗中用的伏立諾他是一款「老藥」，十年前就嘗試用於抗艾治療的臨床試驗，近年來已有多款潛在效力更有優勢的「潛伏病毒逆轉劑」。同時，現在已有指南共識支持謹慎停藥，以探索不同的用藥方案。

總的來說，作者團隊和評論專家都指出，仍然有必要繼續探索「踢殺」療法治癒愛滋病的潛力，或調整用藥選擇，或調整用藥方案等等……

除此之外，正在探索的治癒策略還包括免疫療法、有助於抗HIV的CCR5基因編輯等。我們期待隨著科學發展，人類在抗擊愛滋病的征程中能早日實現治癒目標。

歐洲的愛滋病毒和性傳播疾病診所Dean Street 56號對病例報告回顧審查發現，與從未接受過PrEP的人相比，以前接受過PrEP的HIV感染者更可能具有某種耐藥性。但是，一旦確診並開始抗逆轉錄病毒治療，他們對HIV治療的反應幾乎沒有受到影響。

關於耐藥

如果人們在不知不覺感染了HIV的情況下服用PrEP，那麼目前使用的PrEP藥物雖然足以防止HIV感染，但無法控制已經建立的感染。通常需要第三種或更有效的藥物來將病毒繁殖抑制到無法檢測的程度。

導致某種藥物耐藥的原因是服用某種或多種藥物或藥物組合不足。該藥物仍會殺死非耐藥性生物，但是，如果某些有機體碰巧具有耐藥性的突變(少數會隨機產生)，則它們將存活。藥品的壓力「選擇」了它們，它們很快成為主要群體。

對於PrEP，這可能是由於以下原因引起的：

● 在沒有診斷出已經(可能是最近)感染愛滋病毒的情況下開始PrEP；

● 通過不規律地服用PrEP，或通過停止服用，但在停止服用後不久會感染愛滋病毒，從而體內仍然存在藥物。

研究

這種耐藥實際上多久發生一次呢？為了找出答案，Dean Street協作小組的研究人員審查了2015年7月至2019年1月期間所有測試HIV陽性患者的記錄。在排除47位未在診斷中記錄有HIV抗性測試的患者之後，他們發現22位被診斷為HIV陽性的患者提到在上一年內服用過PrEP，並將其與917份未服用過PrEP的藥物進行了比較。

這些患者絕大多數是男同性戀者(有13名女性和26名完全是異性戀的男性，沒有人接受過PrEP)，平均年齡約為32歲。

有趣的是，PrEP使用者在診斷時的平均病毒載量要低得多，分別為7700和58，000拷貝/ml。無論是動物研究還是人類病例，都有證據表明，在急性HIV感染時服用PrEP可能會導致HIV感染，其病毒載量要低得多-在某些情況下很低，很難進行檢測。

可能是由於以前使用PrEP的患者病毒載量較低，在接受PrEP的患者中有18％(22名患者中有4名)曾經嘗試過但未能執行基線耐藥性測試，而917非PrEP的患者中有2％的患者這樣。研究人員正在尋找兩個重要的突變證據，這些突變導致了對PrEP中使用的兩種藥物耐藥性：恩曲他濱和替諾福韋。

M184V(或M184I)突變導致了對恩曲他濱(和拉米夫定)的抗性。它很容易出現——在某人服用含上述藥物的療法2至3周內，無法抑制HIV時。結果，這時非常普遍的：在最近的一項研究中，有88％的人在一線治療方案中未能抑制HIV。

但是，M184V/I在臨床上並不是那麼重要。部分原因是M184V突變破壞了HIV複製的能力：儘管發生了病毒學上的失敗，但仍繼續服用恩曲他濱或拉米夫定的突變人群中的病毒載量可能比沒有突變的人群低50％。它甚至賦予對某些其他HIV藥物的超敏性。此外，由於對耐藥性的敏感性，HIV臨床醫生並不依賴這兩種藥物成為HIV療法的「骨幹」：可以替代其他藥物。

他們尋找的另一個突變是K65R。這種情況很少發生，但具有更嚴重的含義。它引起對PrEP中使用的替諾福韋藥物的耐藥性以及對阿巴卡韋的耐藥性，並在較小程度上引起對大多數NRTI(核苷類逆轉錄酶抑制劑)藥物的耐藥性。由於NRTIs(非常古老的HIV藥物)仍被用作一線療法的「骨幹」，因此K65R突變耐藥可能導致難以在資源有限的環境中組合一線療法，而選擇的療法相對較少。

但是K65R很少見：實際上，該研究中不存在K65R，該研究在基線抵耐藥力測試中未發現有患者服用過PREP。

相比之下，以前的22位PrEP用戶中有5位具有M184V/I突變(23％)，而在917位非用戶中只有5位(1％)。

在先前使用PrEP的22位患者中，有20位開始了抗逆轉錄病毒療法，診斷後的中位數為10天。三個月後，仍有17人仍在接受治療，此時有16人的病毒載量無法檢測。

病毒載量無法檢測的患者中有四個是M184V/I突變患者。另一名患有M184V的患者離開Dean Street 56號治療。由於上述原因，所有四個使用M184V/I的人都將恩曲他濱列為治療方案的一部分。

這些案例審查有一定的局限性。它以一小部分PrEP使用者為特色，這些人可能不是最近才開始使用的人。它沒有將治療成功率與未服用PrEP的患者進行比較；它並沒有估計愛滋病毒感染的時間。

還不能說人們是由於已經感染愛滋病毒而服用PrEP而發展出M184V耐藥病毒，還是因為他們首先感染了已經具有耐藥性突變的HIV，這就是他們的PrEP失敗的原因。恩曲他濱在直腸組織中達到高水平的速度比替諾福韋要快得多，因此可以在PrEP早期就可以提供針對HIV的保護。這可能會導致間歇性使用PrEP，尤其是在暴露於具有M184V突變的HIV的人群中保護效果較差。

怎麼有效使用PrEP(暴露前預防藥物)？

● 每日一粒：服用一周後可以達到預防效果，之後仍需堅持每天服藥才有預防效果。

● 按需服用：性行為之前2-24小時服用2粒，服用24小時和48小時之後再分別服用一粒，即總共4粒。如果這中間還有其它性行為，最後一次性行為之後還需服用兩天。一周不超過7粒。

幾乎每隔一段時間，我們總會看到這樣的問題：蚊子可以傳播愛滋病毒麼？

到了夏季，這個問題會變得更為常見。

比如，有人會想知道，假如一隻蚊子剛叮咬完愛滋病感染者的血液，然後又叮咬了自己，是否會感染愛滋病毒呢？

答案是：感染的可能性非常非常低。

這是因為蚊子在叮咬時，不會向你的身體裡「注射」血液。因此，蚊子不會傳播這種病毒。而蚊子所「注射」的是一種引起瘙癢的唾液。蚊子分泌這種唾液的作用，是為了更順暢地從你的皮膚上吸走血液，但它不攜帶病毒。

即使你拍死一隻帶血的蚊子，它剛剛咬了一個愛滋病毒感染者，也無需擔心。因為病毒只能在蚊子體內存活很短的時間，愛滋病毒的脆弱性使它不可能通過無生命的物體、偶然接觸或昆蟲傳播。

根據之前的研究，愛滋病毒可以通過血液、體液傳播。蚊子在被叮咬愛滋病患者後，會在它的口器(就是能扎進你皮膚的「吸管」)外攜帶少量殘留的血液，儘管這些血液中或有病毒存在，但暴露在空氣中，它們很快就會滅活。

此外，通過蚊蟲叮咬感染愛滋病毒的可能性非常低。

如果你真的害怕感染愛滋病毒，那麼你應該首先知道的是，愛滋病最常見的傳播途徑：

1. 體液傳播：沒有保護的性行為，會增加愛滋病毒感染的風險。

2. 血液傳播：如不安全的採血或美容操作，有可能會導致愛滋病毒的傳播。

3. 母嬰傳播：對於本身感染了愛滋病毒的母親，嬰兒感染病毒的風險會相對較高。