每月彙整: 2020 年 3 月

病毒是寄生蟲。他們增殖的唯一方法是劫持宿主。病毒感染人類宿主後，會利用人類蛋白質繁殖和修飾人類細胞以維持感染。同時，人類宿主激活防禦機制來抵禦感染。

當前大多數針對病毒感染的藥物都針對病毒本身。但是科學家對開發針對宿主蛋白或產生宿主蛋白的基因的療法感興趣，部分原因是人們認為這種療法不太可能引起耐藥性。對病毒-宿主相互作用的詳細了解對於該策略的成功至關重要。

由資深研究員Nevan Krogan博士領導的Gladstone研究所的一組科學家正在對與病毒蛋白物理結合的宿主蛋白進行分類。這些物理相互作用確定了病毒可用於感染細胞並傳播的人類蛋白質。但是，它們沒有揭示宿主蛋白如何協同作用以促進感染。

為了解決這一差距，Krogan及其研究人員David Gordon博士與加州大學舊金山分校(UCSF)、都柏林大學學院和西奈山醫學院的同事們開發了一種新的方法來了解宿主細胞如何控制人類細胞中的HIV感染。

他們的方法需要破壞宿主基因而不是蛋白質。它是基於由Krogan提出的想法，當您成對禁用基因時，而不是一一禁用，您可以獲得有關基因功能及其編碼的蛋白質的更豐富的信息。在《分子細胞》雜誌上發表的一篇論文中，研究小組描述了控制人類細胞中HIV感染的基因圖譜，他們通過評估與HIV感染相關的人類基因的63000多種組合而構建了該圖譜。

加州大學舊金山分校細胞與分子藥理學教授克洛根博士說：「愛滋病毒是主要的公共衛生問題，估計有3670萬人患有慢性感染，超過2090萬人接受持續治療。」「研究成對基因破壞的影響不是一對一，而是關於基因如何協同作用來介導病毒感染的重要信息，強調了我們可以靶向藥物以抑制感染的過程。」

該圖譜被團隊稱為病毒上位圖(vE-MAP)，它是通過其他幾種方式進行HIV研究的重要進展。一方面，它揭示了病毒在人細胞中生長所需的一組先前未曾懷疑的基因。另外，vE-MAP可用於分析不同的HIV突變體如何影響宿主細胞或測試破壞HIV與宿主相互作用的藥物。

vE-MAP是E-MAP的改編，Krogan和他的同事在過去15年中率先對其進行了完善和完善，以識別控制細胞生長的基因。這種方法的核心是Krogan實驗室破壞大量基因，成對測試它們並通過複雜的計算方法分析結果的能力。

「E-MAPs的原理是，當您一次破壞兩個基因並檢查對細胞的影響時，有時您會看到比單獨破壞任何一個基因所產生的效果要大或小的預期效果。」Krogan說。

這些意想不到的影響表明這兩個基因的功能是相關的。此外，通過對數百個基因進行成對破壞，科學家們可以找到具有相似相互作用模式的基因組，這表明它們可能參與相同的分子過程。

Gordon說：「因此，您不必一次發現一個重要的基因，而是可以一次識別出多個不同的基因網絡，這些網絡影響您正在研究的過程。」

E-MAP方法主要用於研究細胞生長。Gordon與都柏林大學學院的一名學生Ariane Watson合作，對其進行了修改以研究病毒感染。最棘手的部分是實施先進的數據採集和評分系統，使他們能準確測量成千上萬個樣本中的HIV感染，並比較成對和單基因破壞的影響。

測試人類基因組中超過20000個蛋白質編碼基因的所有組合將是一項巨大的工作。取而代之的是，科學家們專注於已經懷疑可能影響愛滋病病毒生物學的基因。特別是，他們使用了編碼大量人類蛋白質的基因，而Krogan實驗室先前發現這些基因可以與HIV蛋白質結合。總共，他們在分析中包含了350多個基因，並測試了超過63000個成對中斷。

儘管愛滋病毒是研究最深入的人類病毒之一，並且現在已經通過抗逆轉錄病毒療法得到了很好的控制，但仍無法治癒愛滋病毒/愛滋病。而且，抗逆轉錄病毒療法價格昂貴，這在資源匱乏的國家可能不切實際。因此，尋找停止或消除病毒的新方法仍然是當務之急。

在vE-MAP中脫穎而出的基因中有CNOT家族的幾個成員，它們在HIV生物學中的作用從未得到證實。作者證明，CNOT複合物可通過抑制CD4 + T細胞中的先天免疫來促進HIV感染，CD4 + T細胞是HIV優先靶向人類的免疫細胞。先天免疫是宿主細胞抵抗感染的防禦機制。

Krogan說：「CNOT對先天免疫的影響是對HIV感染至關重要的關鍵但尚未被認識的宿主途徑。它將成為未來研究中潛在的新型治療靶標。」

例如，科學家現在可以研究以藥物靶向CNOT複合物是否可以幫助HIV患者更有效地抵抗感染。

此外，vE-MAP揭示了單獨破壞時影響不大的基因，但在一起測試時影響很大。

Gordon說：「在經典的單基因破壞實驗中，這些基因將被忽略。」「他們證實了vE-MAP的潛力，揭示了HIV與人類細胞相互作用的新機制。」

因此，同時靶向這些基因中的兩個的藥物組合可能是一種有前途的治療策略，特別是對於諸如HIV/AIDS的病毒而言，該病毒已經開發出多種利用宿主資源的方式。

vE-MAP還能拾取與已知HIV突變體特異性相互作用的基因。這個發現預示著vE-MAP能識別影響各種形式的HIV或對當前可用藥物產生的病毒突變體的獨特宿主因素的能力。

作者還用已知會干擾HIV相關人類蛋白的藥物進行了進一步測試，使作者相信，他們的vE-MAP方法將來可用於篩選新型抗HIV藥物並了解其作用方式。

「這vE-MAP提供如何HIV劫持的前所未有的視圖，並重新接線在人類細胞機器細胞中感染，」Krogan說，「它將產生許多新的思路和途徑來識別和測試新穎的療法。」

而且收益可能不僅限於愛滋病研究。

Gordon說：「我們的工作是原則上的證明，即vE-MAP方法是繪製HIV與人類細胞之間的界面並發現新的治療途徑的有力方法。」「我們現在期待對其他病原體進行測試。」

生物谷BIOON 2020年2月15日訊：在《Nature Communications》雜誌上發表的一項新研究中，卡羅林斯卡學院的研究人員表明，人類免疫系統中的黏膜相關不變T細胞(MAIT細胞)在HIV感染的初始階段會做出動態活動和基因表達重組的反應。這項研究填補了一個知識空白，因為之前，MAIT細胞在這個特定階段的功能還沒有被很好地理解。

近年來，人們作出了重大努力，以了解人體免疫系統在感染愛滋病毒的最初幾天和幾周內的反應和行為。

「通過與沃爾特里德陸軍研究所密切合作的研究，我們可以獲得一個廣泛的生物，我們能研究樣本個體，他們之前和之後都感染了愛滋病毒。」卡羅林斯卡醫學院醫學系的教授Huddinge和該研究的資深作者約翰桑德伯格說。

MAIT細胞是免疫系統的一部分。他們的主要任務是控制細菌在身體的屏障，如皮膚和黏膜。此外，MAIT細胞在抵抗肺部細菌感染(如肺結核)方面有重要作用。然而，即使是病毒感染，MAIT細胞也會在HIV感染期間做出反應。這可能是因為受感染個體的免疫系統在受感染時失去了對細菌的控制。

「此前的觀察顯示，MAIT細胞在愛滋病感染的後期會消失。在這項研究中，我們可以看到MAIT細胞實際上在初始階段就開始擴張，並以強烈的激活來對抗細菌。」約翰桑德伯格說。

MAIT細胞可能在很大程度上不能幫助控制HIV，但是當感染變成慢性感染時，體內的MAIT細胞數量就會減少。與人體免疫系統的許多其他部分不同，MAIT細胞在HIV感染得到治療後無法恢復。

「在這項研究中，我們還發現MAIT細胞的基因表達模式在初始階段逐漸改變，」約翰桑德伯格說，「它們具有不同的特性，抗菌功能下降，這可能會對個人的免疫防禦產生負面影響。」

這項研究增進了對愛滋病毒感染初始階段的了解。以前在這方面缺乏知識，因為在研究開始時，被診斷出感染愛滋病毒的個人往往感染了較長時間。

「在目前進行的愛滋病毒研究中，重點是開發疫苗和找到治療方法，」約翰桑德伯格說，「了解免疫系統在HIV感染的初始階段是如何工作的，比如MAIT細胞的活性和特性，可以幫助發現未來的干預措施。」