每月彙整: 2020 年 4 月

愛滋病是最著名、最讓公眾感到恐懼的傳染病之一，幾乎是人類歷史上一次嚴重的災難，而且它至今依然在不少人群中肆虐著。1981年的夏天，在美國紐約、洛杉磯和舊金山地區爆發了一種可怕的新疾病，它能破壞病人的免疫系統，使病人輕易地死於原本常見而無害的病原體。在當時，人們對這種病一無所知。近四十年過去，在探索這種神秘疾病的道路中，人們經歷了一個個的坎坷，也獲得了一個個的成就……

新疾病的出現

1981年6月，美國疾控中心報導了幾例很不尋常的病例。從1980年10月到1981年5月，在洛杉磯有五個以往很健康的年輕人患上了卡氏肺孢子菌肺炎，這是一種非常罕見又嚴重的感染，通常只會出現在免疫功能嚴重低下的病人，如營養不良的嬰兒、移植病人、化療病人身上。這五位年輕人的病情迅速惡化，被報導時，已有兩位患者死去了。

一個月後，又有醫生確診了更多類似的案例。在紐約、加州地區有26名同樣年輕以往健康的男性，患上了卡氏肺孢子菌肺炎或卡波西肉瘤。卡波西肉瘤是由人類疱疹病毒引起的一種惡性腫瘤，也很罕見，同樣也只出現在免疫功能低下的人身上。

這些病例引起了疾控中心的注意，大家意識到很可能出現了一種全新的疾病，並將其命名為獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)。不過，在那時候人們對它毫無了解，甚至不知道這是傳染病還是中毒，還是放射性污染。一時人心惶惶，紐約的交警甚至帶上了口罩預防。半年之後，疾控中心已經統計到了159例這樣的案例，病例越來越多的事實告訴人們，這很可能是一種危險的新型傳染病。

鎖定罪魁禍首

最開始的病例都是男同性戀者，於是人們最初誤以為這是只有在男同性戀中才會出現的疾病；在發現這種新疾病的一年後，人們已經刷新了它的各種傳播途徑。同性之間的性行為可以傳播；異性之間的性行為也可以；公用針頭和母嬰傳播也可以，說明這是一種經過血液播散的傳染病，和肝炎病毒很相似。

因為這個原因，科學家們開始大膽地推測，這種怪病的罪魁禍首是一種新的病毒。全球各地的衛生工作者都開始了偵探之旅，希望提取出這種病毒，從而揭開病毒的神秘面紗。

可是，這種病毒要到哪裡去找呢？

作為一種血液傳染病，在患者的血液中理應是存在著這種病毒的，可因為血液中存在的病毒濃度實在是太低了，無法找到。在這時候，科學家們想出了一個絕妙的主意：他們開始試著在患者的免疫細胞中尋找。這種疾病主要累及免疫系統，那麼可想而知，免疫細胞中有著高濃度病毒的可能性是最高的。1983年初，巴黎的科學家們有了巨大的進展，他們真的在患者的T淋巴細胞中分離出了一種新病毒。

源自非洲的黑猩猩

不過，雖然在患者的免疫細胞發現了一種新病毒，但這還不算大功告成。萬一這種病毒與新疾病無關呢？科學家們很快開發出了簡便靈敏的病毒檢測技術，之後便收集各地患者的血液樣本，並逐一檢測，發現這種病毒確實在所有患者體內廣泛存在，而在健康人體內則無從尋覓，二者之間存在著因果關係，絕不可能是純粹的巧合。

於是，人們正式將這種病毒命名為人類免疫缺陷病毒，也就是HIV。

有了病毒，下一步便開始想要分析它，試著為預防和治療提供更多依據。在80年代中期，科學家從非洲中部的醫療文書中發現了類似於愛滋病的描述，意識到也許愛滋病在1981年以前就有了，只是它最初發源於醫學條件落後的非洲，因此沒有引起人們的重視和關注。

非洲的研究很快提供了更多新發現。HIV其實和非洲黑猩猩體內的一種免疫缺陷病毒非常相似，它的起源，很可能是當地獵人在捕殺黑猩猩時，傷口破損被患病黑猩猩的鮮血污染而引起來的。

找出病因之後，科學家們一夜之間便看透了迷霧，迅速地闡明了愛滋病的傳播途徑，並開始對醫院的供血進行檢測從而降低輸血導致的感染。HIV的特點在於它突變的非常快，因此疫苗研製非常困難，至今已經快四十年了，依然遙遙無期；不過，好消息是科學家在1987年便已經開發出了抗逆轉錄病毒藥物，如今的治療技術已經相當成熟，早就將愛滋病從死刑變成了一種可以控制的慢性病，拯救了全球幾千萬人的生命。

目前抗逆轉錄病毒療法(antiretroviral therapy, ART)普遍應用於人體免疫缺陷病毒感染，即便如此，50%以上的HIV患者仍表現出健忘、困惑、行為改變和運動缺陷等症狀，即HIV相關的神經認知障礙(HIV-associated neurocognitive disorders, HAND)，但由於HAND的作用機制不明確，也缺乏代表性模型，導致無法針對性治療。

近日，佩恩牙科醫學院和佩勒曼醫學院以及費城兒童醫院的研究者們建立了一種基於人誘導多能幹細胞(human-induced pluripotent stem cell, hiPSC)的模型，發現HIV感染會增強小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元的EIF2信號。該研究發表在《Stem Cell Reports》期刊上。

通常認為，神經元不直接接觸HIV，而是在感染中受損；星形膠質細胞會向突觸發送促炎症因子而造成損傷；負責維持健康環境的小膠質細胞在HIV感染期間會擴張並導致炎症。研究者獨立地將hiPSCs分化為前腦樣興奮性神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞三種類型，然後混合在一起，利用這種培養基來探索HIV感染和ART如何影響細胞。

通常認為，神經元不直接接觸HIV，而是在感染中受損；星形膠質細胞會向突觸發送促炎症因子而造成損傷；負責維持健康環境的小膠質細胞在HIV感染期間會擴張並導致炎症。研究者獨立地將hiPSCs分化為前腦樣興奮性神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞三種類型，然後混合在一起，利用這種培養基來探索HIV感染和ART如何影響細胞。

綜上，研究者描述了源於hiPSC的小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元的三種培養方法，並發現HIV感染會導致所有三種細胞類型的EIF2信號增強，而EFZ的單獨治療可通過RNA的表達來產生炎症信號，此外，感染的小膠質細胞可增加炎症反應，減少突觸的吞噬功能。未來，希望更多科學家們可以探究HIV對大腦影響的其他方面，例如：HIV如何通過血腦屏障等。

美國ViiV醫療保健公司Max Lataillade, D.O.小組近期取得一項新成果。他們發現Fostemsavir治療多重耐藥性HIV-1感染患者有效。該研究成果發表在2020年3月26日出版的《新英格蘭醫學雜誌》上。

對於經歷過多次抗逆轉錄病毒療法且治療選擇有限的人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染患者，需要新作用機制的新型抗逆轉錄病毒藥物。Fostemsavir是temsavir的前藥，temsavir是研究中的第一類HIV-1附著抑制劑。

研究組在23個國家/地區進行了一項3期臨床試驗，招募了371名多重耐藥性HIV-1感染患者，根據剩餘的治療選擇將這些患者納入兩個隊列。隨機隊列272名患者，至少對一種抗逆轉錄病毒療法有效，在此基礎上，按3:1隨機分組，分別接受Fostemsavir或安慰劑進行治療，8天後，接受開放標籤的Fostemsavir+優化的基礎治療。非隨機隊列99名，對所有抗逆轉病毒療法均無效，直接進入開放標籤的Fostemsavir治療。

治療第8天，Fostemsavir組的HIV-1 RNA水平中位下降了0.79 log10拷貝/毫升，顯著大於安慰劑組(0.17 log10拷貝/毫升)。在第48周時，隨機隊列中54%的患者和非隨機隊列中38%的患者發生病毒學應答，CD4+ T細胞計數每立方毫米分別中位增加了139個細胞和64個細胞。Fostemsavir組中有7%的患者因不良事件而停藥。隨機隊列的47名病毒學失敗患者中有20名(43%)採用糖蛋白120替代。

總之，對於選擇有限的多重耐藥性HIV-1感染患者，接受Fostemsavir治療的前8天內，HIV-1 RNA的下降幅度明顯大於安慰劑，且療效持續了48周。