生物谷BIOON 2019年11月27日訊：人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)，即愛滋病(AIDS，獲得性免疫缺陷症候群)病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒(lentivirus)，屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
自上世紀八十年代以來，愛滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織(WHO)統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法(ART)治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制愛滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。
即將過去的11月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報導的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。
1. Science子刊：誘導太多Th1細胞產生會破壞HIV疫苗的效力
如果HIV疫苗引起錯誤的免疫反應，則這種疫苗接種可能適得其反。如今，在新的研究中，美國埃默里大學等研究機構的研究人員從利用與HIV存在緊密親緣關係的SIV開展的幾項非人靈長類動物研究中收集到證據表明構建太多的軟靶標(soft target)會削弱旨在提供預防病毒感染的疫苗接種。HIV靶向協助身體產生抗病毒免疫反應的輔助性T細胞(Th細胞)並在它們當中複製。他們發現至關重要的是，針對HIV的疫苗不能為這種病毒建立更多的安全避風港。相關研究結果發表在2019年11月20日的《Science Translational Medicine》期刊上，論文標題為「Strong TH1-biased CD4 T cell responses are associated with diminished SIV vaccine efficacy」。
當疫苗接種產生太多特定類型的I型輔助性T細胞(Th1細胞)時，就會出現問題。這些細胞遷移到黏膜組織，比如直腸、子宮頸和陰道，在大多數感染中，HIV/SIV首先就從黏膜組織進入人體。
這些Th1細胞好比是應對殭屍攻擊的第一批反應者。它們最初對抗HIV，但隨後被這種病毒接管。論文通訊作者、埃默里大學耶克斯國家靈長類動物研究中心研究員Rama Rao Amara博士說，人們需要的是Tfh細胞，它們停留在淋巴結中，並協助免疫系統產生針對這種病毒的抗體。他說：「我們並不是說Th1細胞是壞的。但是，如果你有太多的Th1細胞，它們會使得疫苗無法產生有效的保護。」
2. Science子刊：臨床試驗表明抗原競爭會破壞HIV疫苗的效力
許多HIV疫苗旨在產生強大的T細胞反應。T細胞反應與未感染者感染HIV的風險下降和HIV感染者控制病毒複製有關。HIV抗原Gag特異性T細胞主要與感染後控制相關，而HIV抗原Env抗原是保護性抗體的作用靶標。 因此，HIV疫苗設計中通常包含這兩種抗原。但是，包含多種抗原可能會引起抗原競爭，從而降低疫苗的潛在效力。
在新的臨床研究中，美國、巴西、秘魯和瑞士的研究人員給研究參與者僅接種HIV抗原Gag/Pol，或者同時接種HIV 抗原Gag/Pol和Env，以便觀察抗原競爭是否會干擾CD4 T細胞反應。他們發現當同時接種Gag/Pol和Env時，檢測到的針對Gag/Pol的CD4 T細胞反應較低，這表明在疫苗中包含多種抗原可能會阻止最大的T細胞反應。相關研究結果發表在2019年11月20日的《Science Translational Medicine》期刊上，論文標題為「Antigenic competition in CD4+ T cell responses in a randomized, multicenter, double-blind clinical HIV vaccine trial」。
具體而言，這項稱為HVTN 084的臨床研究，是一項隨機、多中心、雙盲1期臨床試驗，旨在研究Gag/Pol疫苗中添加Env是否會降低Gag/Pol特異性T細胞反應的幅度或廣度。五十名志願者每人肌肉內注射一次1×1010顆粒單位(PU)的rAd5 Gag/Pol和EnvA/B/C(按照3:1:1:1比例混合在一起)或5×109顆粒單位的rAd5 Gag/Pol。在未接種Env的疫苗接種組中，疫苗接種後4周通過細胞因子表達衡量的CD4+ T細胞反應顯著高於接種Env的疫苗接種組，不過這兩個疫苗接種組之間的CD8+ T細胞反應沒有顯著差異。他們進一步揭示與Gag/Pol和Env共免疫接種相比，在不存在Env的情況下，Gag/Pol特異性T細胞反應的廣度更大。向Gag/Pol疫苗中添加Env抗原導致針對Gag/Pol的CD4+ T細胞反應率和幅度降低，以及抗原表位的寬度也下降了，這就證實了抗原競爭的存在。
3. Science：重磅！突破性的HIV疫苗設計策略嶄露頭角
在新的研究中，美國斯克里普斯研究所等研究機構的研究人員成功地對一種先進的HIV疫苗策略進行了原理驗證，這種方法也可能有效地保護人們免受其他致命性傳染病的侵害。相關研究結果近期發表在《Science》期刊上，論文標題為「A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses」。
這種新的疫苗策略集中在刺激免疫系統以產生針對HIV的廣泛中和抗體(bnAb)。這些特殊的抗體能結合到HIV表面上重要的但難以接近的區域，而且這些區域在不同HIV毒株之間的差異並不大，因此它們可以中和許多不同的快速突變的HIV毒株。產生此類抗體的疫苗可以挽救數百萬人的生命和節省數十億美元，並最終可能有助於消除愛滋病這一重大的公共衛生問題。基於一種稱為「生殖系靶向」(germline targeting)的概念，這種新的策略可能阻止在全球傳播的數百萬種不同的病毒毒株。迄今為止，實現這一目標還很困難。從未發現有任何候選HIV疫苗能在人體內誘導保護性的bnAb反應。
Schief及其同事們先前在一種特殊情況下展示了一種生殖系靶向策略：bnAb以一種不尋常的方式捕獲HIV。這種新方法功能更強大，這是因為它適用於通過一種更為常見的機制捕獲靶標的抗體。此外，這項研究中進行的分析表明這種方法也可能適用於製備針對許多其他難治病原體的疫苗，比如流感病毒、登革熱病毒、寨卡病毒、C型肝炎病毒和瘧原蟲。為了證實這種策略的可行性，Schief和論文共同第一作者、Schief實驗室高級科學家Jon Steichen博士首先選擇了一種已知的稱為BG18的HIV bnAb作為測試案例。通過對BG18與HIV上的靶標結合在一起時的結構研究，這些研究人員鑑定出這種抗體的HIV捕獲能力的關鍵特徵。接下來，他們搜索了一個龐大的人類抗體基因資料庫，以便尋找產生的抗體與BG18的關鍵特徵天然相同的B細胞。他們隨後使用一種複雜的策略來選擇和進化一組可能潛在地激活多種BG18樣B細胞(BG18-like B cell)的病毒模擬蛋白。這些蛋白最終將作為「免疫原」刺激接受疫苗接種的人體中的BG18樣B細胞。對來自HIV陰性人類捐贈者的血液樣本進行的測試證實這些研究人員設計出的免疫原與正常循環的具有所需的BG18樣特徵的B細胞良好地結合。
4. Cell Rep：瘧疾領域新發現有助於HIV的治療
根據最近的研究，澳大利亞研究人員發現免疫系統對瘧疾感染作出的反應可能有助於開發針對C型肝炎，愛滋病毒和狼瘡的新型治療方法。研究者們通過實驗室模型發現，由瘧疾感染引起的強烈炎症信號激活了特定分子，這些分子觸發了抵抗疾病的高效抗體的產生。相關結果發表在《Cell Reports》雜誌上。
Hansen博士和她的團隊在過去的十年中一直在探索宿主免疫系統如何應對瘧疾感染。「在我們以前的論文中，我們證明了炎症信號激活了阻止輔助性T細胞發育的分子，這意味著B細胞沒有獲得製造抗體的必要指令。當我們開始這項研究時，我們期望看到炎症也對B細胞產生了負面影響。事實上，我們發現情況恰恰相反。炎症信號傳給B細胞進而提高了抗體的質量。」
Hansen博士說，她希望這一發現將在瘧疾之外發揮作用。她說：「我認為這項發現提供了治療慢性病毒感染和自身免疫性疾病的機會。我們已經確定了驅動免疫系統產生強效抗體的分子『開關』，以及影響其功能的炎症信號。針對該分子或同一途徑中的其他分子，可以提供治療這些疾病的精密手段。」
在包括瘧疾和病毒感染(如HIV和慢性C型肝炎)在內的慢性感染中，產生非常高質量的有效抗體對於清除感染至關重要。另一方面，能產生針對自身抗原(人體自身的蛋白質和組織)的抗體的B細胞則是導致自身免疫性疾病，例如狼瘡的根本原因。
5. Menopause：女性HIV感染者具有增加的過早絕經風險
由於醫學的進步，HIV陽性的女性如今具有更長的預期壽命，但這讓她們面臨許多中年健康問題，比如絕經(menopause, 也譯作更年期)。一項新研究表明，感染HIV的女性更可能在平均48歲時進入絕經，比一般人群年輕3歲。相關研究結果近期發表在《Menopause》期刊上，論文標題為「Prevalence and correlates of early-onset menopause among women living with HIV in Canada」。
加拿大和美國女性的絕經平均年齡在50至52歲之間。先前的研究已表明感染HIV的女性出現絕經提前(early menopause, 年齡在40歲和45歲之間)和早絕經(premature menopause, 也稱為原發性卵巢功能不足，年齡在小於40歲)的風險增加。但是，來自加拿大的這項研究是已知的第一項確定HIV感染者平均絕經年齡、絕經提前(40歲和45歲之間)發生率、早絕經(小於40歲)發生率以及其他影響絕經年齡的相關因素的研究。
這些研究人員證實感染HIV的女性絕經年齡更小，更具體地說48歲，比未感染的女性早3年。這個感染HIV的女性群體還具有更高的絕經提前發生率和早絕經發生率。此外，較低的教育水平和C型肝炎病毒合併感染也會影響絕經提前風險，其他可能的修正因素包括婚姻狀況和出生地區。
6. J Virol：病毒特性或能預測HIV抗體療法的療效
當前的HIV療法能高效減緩感染者體內病毒的進展且副作用較小，日常的抗逆轉錄病毒療法(ART)使用了HIV藥物的組合來對感染者進行治療，然而由於很多原因，一部分HIV-1感染者並不能接受ART來進行治療；即便目前研究人員正在開發一種包括基於抗體療法在內可選擇的治療手段，但其仍然很難預測哪些感染者適合這些昂貴療法的治療。
根據國際雜誌《Journal of Virology》刊登的研究報告，波士頓醫學中心的科學家們通過研究發現，利用特殊病毒的特性或能幫助預測基於抗體的HIV-1療法的治療效力。醫學博士Manish Sagar表示，利用測序的方法對HIV-1特性進行分析，或能預測特殊抗體療法的治療效果，已經鑑定出的病毒特性或許也能用來確定感染者未來是否能因特殊抗體療法而獲益，這就能有效減少感染者治療的時間和成本。
抗體療法能結合保護HIV-1免於宿主免疫系統反應的包膜蛋白，這些包膜蛋白擁有廣泛的DNA序列變異，其能提供病毒的信息以及療法能否有效給感染者帶來幫助，但研究者很難僅通過了解包膜的序列來預測基於抗體的療法是否有效，因此通過在感染者開始接受HIV-1治療之前就能獲得序列信息，從而確定其體內的病毒是否對療法敏感。這項研究中，研究人員鑑別出了HIV-1包膜序列的基序特性並能預測特殊抗體療法給感染者帶來的治療潛力。
7. JCI：新型DNA技術用於靶向輸送抗HIV藥物
Wistar研究所的科學家利用基於合成DNA的技術來促進小動物和大動物模型中產生HIV廣譜性中和抗體，為簡單有效的下一代HIV預防和治療方法提供了概念驗證。這些結果在線發表在《Journal of Clinical Investigation》雜誌上。
儘管抗逆轉錄病毒療法在治療HIV感染方面取得了非凡的進步，但仍需要新的預防和治療方法以根除HIV感染。研究人員從受感染的個體中分離出許多非常有效的單克隆抗體，這些抗體可以中和各種各樣的HIV毒株。這樣的單克隆抗體可以作為被動免疫療法生產和施用，並且代表了目前在早期臨床研究中有希望的方法。
首席研究員，執行副總裁兼董事David B. Weiner博士說：「我們開發了DMAb平台，以允許通過合成DNA直接體內產生抗體，而合成DNA的目的是向人體提供製造所需抗體的指導。根據我們的早期數據，我們認為該平台作為HIV抗體遞送的新策略值得進一步研究。」
Weiner和合作者設計了一個由16個DMAb組成的小組，將先前表徵的廣泛中和抗體重新合成為DMAb。使用Cellectra自適應電穿孔法通過注射導入小鼠體內並進行了研究。研究人員觀察到快速DMAb表達和血液中長達數月的穩定水平。此外，與相應的重組抗體相比，體內產生的DMAbs具有很強的中和能力。由於HIV能突變以逃避單一抗體的免疫力，因此測試了多達四個不同DMAb的組合作為克服耐藥性的策略。組合產生的抗體的體內總水平與單獨給藥的相同抗體的水平之和相當，表明該方法具有靈活性，適用於多種抗體的聯合治療。重要的是，數據支持這種組合比單一抗體可以阻止更多的HIV。
接下來，研究人員在一項非人類靈長類動物試驗性研究中探索了HIV-1 DMAb的遞送，該研究與向臨床轉化更為相關。研究結果表明，注入一或兩種組合的DMAb後，三天就可以在體內檢測到表達，到14天時顯示出峰值活性。重要的是，來自上述動物的血清具有很高的抗病毒活性。
8. JAIDS：重磅！自2000年以來科學家們首次發現新型HIV毒株
在國際雜誌《Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes》刊登的研究報告中，雅培公司等機構的科學家們通過研究宣布，自2000年以來他們發現了全球首個HIV新亞型。研究者Rodgers表示，我們一直在尋找病毒，很多人可能並沒有意識到HIV有不止一種毒株，如今研究者正在對鑑別出的所有HIV毒株進行測試來了解其不同的毒株類型。
這種新發現的HIV毒株為HIV-1 M群、L亞型，於20世紀80年代首次收集自剛果民主共和國，但僅有兩份樣本能通過基因測序來進行檢測，研究者需要第三個樣本才能確定病毒的形式，2001年，他們收集了一份非常相似的樣本，但該樣本並不能進行完全測序，當然了，研究者也無法合成病毒，而樣本數量也太少了。
如今，在測序技術的幫助下，研究者證實，L亞型毒株屬於HIVM群的突變體，而M群病毒是AIDS流行的罪魁禍首；儘管研究人員並不清楚這種新型亞型毒株如何影響機體，但他們推測，這種病毒與其它M群毒株的行為方式大致相同。這項研究非常重要，其對於開發新型HIV療法具有重要意義。
9. JCI：三種抗體介導的免疫反應增加與HIV傳播風險下降有關
與感染風險下降相關的免疫反應稱為保護相關因素(correlates of protection, CoP)。測量疫苗誘導的抗體和細胞介導的免疫反應的臨床試驗有助於確定針對HIV的保護相關因素，這對於評估一種有前景的HIV候選疫苗的療效是必要的。
在美國國家過敏與傳染病研究所(NIAID)資助的HIV疫苗試驗網絡(HIV Vaccine Trials Network, HVTN)的資深作者Georgia Tomaras、Peter Gilbert和論文第一作者Scott Neidich、Youyi Fong和Shuying Li的領導下，新的初步臨床研究證實三種抗體介導的免疫反應——抗體介導的Fcγ受體(FcγR)招募、抗體依賴的細胞吞噬作用(ADCP)和抗Env IgG3——的增加與HIV傳播減少有關。相關研究結果近期發表在《Journal of Clinical Investigation》期刊上，論文標題為「Antibody Fc effector functions and IgG3 associate with decreased HIV-1 risk」。
值得注意的是，針對這些抗體反應而言，ADCP和IgG3是與HIV傳播減少相關的最強相關因素。然而，FcγRIIa參與是受到HIV感染的疫苗接種者中病毒載量下降的唯一相關因素。ADCP、IgG3和FcR參與是新提出的保護相關因素，可在全球正在進行的HVTN 702、HVTN 705和HVTN 706大規模HIV疫苗功效臨床試驗完成後加以驗證。
10. Mol Ther：相似機制！HIV藥物能有效治療寨卡病毒感染
眾所周知，開發能適應不同病毒複製機制的藥物將極大地提高不同類型傳染病的治療手段。在新的工作中，坦普爾大學醫學院的研究人員表明，利用現有藥物來治療其它類型病毒性疾病實際上是可能的。
坦普爾的研究人員在《Molecular Therapy》雜誌上發表的新研究發現，用於治療HIV的藥物同時也可以抑制Zika病毒感染。在細胞和動物模型中，他們表明這種名為rilpivirine的藥物通過靶向HIV和Zika病毒複製所依賴的酶來抑制Zika病毒感染。實際上，這些酶存在於Zika病毒以及其它密切相關的病毒中，包括登革熱，黃熱，西尼羅河熱和C型肝炎等等。
「HIV和Zika病毒是不同類型的RNA病毒，」文章作者，神經病毒學中心主任以及LKSOM綜合神經愛滋病中心主任博士Kamel Khalili博士解釋道，「我們發現rilpivirine通過結合RNA病毒家族共有的RNA聚合酶來阻斷Zika病毒複製，因此，我們開闢了使用相同策略潛在地治療多種RNA病毒感染的途徑。」
11. Gut：HIV藥物利匹韋林或能有效改善機體肝纖維化症狀
在國際雜誌《Gut》刊登的題為「Rilpivirine attenuates liver fibrosis through selective STAT1-mediated apoptosis in hepatic stellate cells」的研究報告中，西班牙瓦倫西亞大學等機構的科學家們通過研究發現，一種用於治療HIV的抗逆轉錄病毒藥物—利匹韋林(Rilpivirine)或對慢性肝臟疾病具有有益效應，相關研究結果或有望幫助開發治療肝臟疾病的新型療法。
文章中，研究者表示，當對不同的肝臟損傷臨床前模型進行研究後他們發現，用於治療HIV感染的藥物利匹韋林或能有效降低模型機體中的肝臟纖維化程度。目前研究人員需要尋找能有效治療肝纖維化患者的選擇性療法，這些療法能作用於星狀細胞的失活並促進肝臟組織再生。