生物谷BIOON 2020年1月23日訊：全世界大約有3800萬人感染了愛滋病病毒(HIV)，在美國大約有110萬人感染了這種病毒。當前，HIV感染者接受抗逆轉錄病毒藥物(ART)治療，這種治療可以將HIV抑制到血液中無法檢測到的水平，但是這種病毒在潛伏感染的靜止CD4+ T細胞中持續存在。免疫系統無法識別這些細胞，而且目前沒有任何療法可以消除它們。在停止ART治療後，HIV載量就會增加。這就是為何HIV感染者必須持續服用ART藥物，而且這種潛伏的HIV病毒庫被認為是治癒HIV感染的最大障礙。
如今，在第一項新的研究中，美國北卡羅來納大學教堂山分校和埃默里大學的研究人員使用一種稱為AZD5582的化合物來激活血液和很多不同組織中遭受HIV潛伏感染的CD4+ T細胞，這種激活達到了令人印象深刻的水平，而且沒有或幾乎沒有毒性。相關研究結果於2020年1月22日在線發表在《Nature》期刊上，論文標題為「Systemic HIV and SIV latency reversal via non-canonical NF-κB signalling in vivo」。
這項開創性的研究是由北卡羅來納大學教堂山分校醫學院的研究人員在具有功能完整的人類免疫細胞的小鼠模型中完成的，這些免疫細胞遭受HIV感染，並通過ART藥物加以抑制。重要的是，這項研究隨後在埃默里大學的一項縱向多劑量實驗中得到了擴展。這項縱向多劑量實驗以感染了猿猴免疫缺陷病毒(SIV)並可通過ART藥物加以抑制的恆河猴為研究對象。Qura Therapeutics公司與北卡羅來納大學教堂山分校和ViiV Healthcare公司合作，開展了基礎科學研究，從而加快了動物模型中的研究工作。在人體中開始測試之前，還需開展更多的研究，但是這項研究被認為是邁向開發治癒性療法的重要科學步驟。
論文共同通訊作者、北卡羅來納大學教堂山分校醫學院微生物學與免疫學教授J. Victor Garcia博士說：「在此之前，沒有人在人類或攜帶人細胞的動物模型中成功地測試過一種潛伏逆轉分子，並證實它可在外周血中以及在來自多種組織的靜止CD4+ T細胞中顯示出系統性的HIV激活，隨後在感染了另一種病毒(即SIV)的完全不同物種(即恆河猴)中重現了這一成功。」
論文共同通訊作者、埃默里大學兒科副教授、埃默里大學兒童感染與疫苗中心主任Ann Chahroudi博士說：「AZD5582能顯著地重新激活靜止CD4+ T細胞中的潛伏性SIV，並在這些恆河猴仍然每天接受ART治療時顯著地誘導血液中的SIV不斷產生。這是令人激動的科學成就，我們希望這將是朝著有朝一日根除HIV感染者體內的HIV邁出的重要一步。」
幾年來，科學家們一直在嘗試各種潛伏逆轉劑來誘使HIV脫離潛伏期，從而使得它對免疫系統可見，這樣就允許抗病毒免疫反應殺死受到病毒感染的細胞。一些潛伏逆轉劑專注於激活CD4+ T細胞中的經典NF-kB途徑，以使得病毒感染細胞脫離潛伏期。但是激活經典NF-kB途徑涉及數百個基因，從而使得這種激進的方法產生過多的毒副作用。
Qura Therapeutics公司的科學家們將他們的注意力轉向CD4+ T細胞中的非經典NF-kB途徑。論文共同通訊作者、Qura Therapeutics公司首席研究員、ViiV Healthcare公司HIV治癒主任Richard Dunham博士對對患者細胞進行了必要的研究，結果發現作為第二線粒體半胱天冬氨酸蛋白酶激活劑(Second Mitochondrial Activator of Caspases, SMACm)的一種模擬物，AZD5582是一種有效的潛伏逆轉劑。AZD5582可漸進而持久地激活非經典NF-kB途徑，而且與其他的潛伏逆轉劑相比，它激活更少的人類基因，從而潛在地讓它的毒性更低。
Dunham說：「我們感到興奮的是，我們如今首次擁有一種簡單易用的工具來檢驗一種長期存在的假設，即激活潛伏的HIV可以讓HIV病毒庫暴露出來。」
Garcia及其在北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員隨後在全身組織含有可被HIV感染且可通過ART藥物加以抑制的人CD4+ T細胞的小鼠模型中測試了AZD5582。他們記錄了在血液和幾乎所有組織(包括淋巴結、胸腺、骨髓、肝臟、肺部和大腦)中表達的HIV RNA增加了。在某些情況下，HIV RNA增加了20倍以上。
在埃默里大學，Chahroudi及其同事們在遭受SIV感染且可通過ART加以抑制的恆河猴中測試了AZD5582，給它們提供多劑量的AZD5582而且是每周提供一劑量，隨後發現了類似的結果。他們觀察到這些恆河猴的淋巴結和血液中的SIV RNA表達激增，這標誌著一種潛伏逆轉劑首次在兩種動物模型中完成了這一壯舉，而且幾乎沒有毒性。
在第二項新的研究中，Guido Silvestri博士和Chahroudi領導的埃默里大學研究人員與北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員合作，以一種不同的方式實現了潛伏逆轉。相關研究結果於2020年1月22日在線發表在《Nature》期刊上，論文標題為「Robust and persistent reactivation of SIV and HIV by N-803 and depletion of CD8+ cells」。
他們將一種抗體注射到感染HIV並通過ART加以抑制的非人靈長類動物中來清除在控制病毒感染中起著非常重要作用的CD8+ T細胞。他們隨後給送細胞因子IL-15的一種改進版本，結果發現這種組合用藥讓SIV RNA出現在之前未觀察到的血液和組織中。針對HIV，他們在進行過AZD5582測試的相同小鼠模型中發現類似的結果。
雖然尚不清楚清除CD8+ T細胞的策略是否適用於人類，但是這一結果開闢了一種了解如何控制HIV以及如何操縱它的RNA表達的新途徑。
總而言之，這些發現展現了不同研究團隊合作、不同研究機構合作和學術界與產業界合作的力量。這兩項研究在不同的模型系統中證實，利用一種潛伏逆轉劑可讓HIV脫離潛伏狀態，這就為開發可能有朝一日治癒HIV感染的新療法提供了可能性。