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隨著新型抗艾藥物不斷湧現，以及雞尾酒療法的廣泛應用，規範診療下，愛滋病已經成為了一種可控的慢性疾病。其中，抗逆轉錄病毒療法(ART)扮演了重要的角色，能夠有效降低患者體內的愛滋病毒(HIV)載量，甚至降低到無法檢測到水平。

然而，ART目前仍然無法治癒HIV感染。「踢殺」(kick and kill)療法是科學家們正在探索的一種潛在治癒策略。近日，探索ART聯合「踢殺」療法效果的首個隨機試驗結果在《柳葉刀》發表，為治癒HIV感染撥開了又一層迷霧。

《英國醫學雜誌》(BMJ)對頂級醫學期刊新發表研究的每周評論中，倫敦帝國理工學院臨床研究員Alex Nowbar女士指出，這項試驗具有「里程碑意義」。

什麼是「踢殺」療法？這要從抗逆轉錄病毒療法(ART)無法治癒HIV感染的主要原因談起。

在HIV感染患者體內的一些細胞中，長期持續存在「潛伏」的HIV，這些病毒不表達病毒蛋白，被其感染的細胞因而無法被免疫系統識別。但一旦停藥，病毒便會再次大量複製。

「踢殺」療法正是為了徹底清除這些潛伏病毒：先「踢出」這些病毒——誘導潛伏的HIV進行轉錄複製、表達蛋白(抗原)，使其能夠被免疫系統識別；然後一舉將這些病毒「殺傷」——通過藥物增強T細胞活性，識別並殺死這些儲存有潛伏病毒的細胞。

此次發表的是一項名為「RIVER」的2期、開放標籤、隨機對照試驗。試驗在英國6家臨床中心開展，納入了60名患者，這些患者在過去6個月內被診斷為HIV陽性，且確診後1個月內啟動了ART治療。患者1:1隨機分組，僅接受ART治療，或ART聯用「踢殺」療法。「踢出」劑是可以促使病毒轉錄的伏立諾他(vorinostat)，「殺傷」劑是T細胞誘導疫苗，疫苗病毒載體是編碼HIV序列但無法複製的病毒，從而可增加T細胞對HIV的針對性殺傷力。

所有60名受試者都完成了研究和隨訪。研究人員測量了他們在治療第16和18周後外周血CD4+ T細胞中分離出的HIV DNA總量，也就是大致測算「潛伏病毒的儲存量」來評估療效。HIV在CD4細胞中進行複製並進而破壞該細胞，此前研究也已表明，在HIV感染後不久，CD4+ T細胞中就會持續儲存潛伏病毒。

總的來說，在兩次檢測中，ART聯用「踢殺」療法組和對照組的病毒DNA水平都沒有統計學上的顯著差別。雖然這有些令人遺憾，但研究人員確實觀察到，「踢出」和「殺傷」這兩步的藥物治療後，患者體內有了一定變化。比如，接種疫苗後，患者的特異性T細胞反應增加；伏立諾他治療的2小時內，組蛋白乙醯化也增加了，這提示病毒被激活。同時，試驗也支持了「踢殺」療法的安全性，兩組都沒有出現嚴重不良反應。

那麼，為何沒有達到的預期整體療效？作者和一些專家評論都做出了謹慎解讀，認為這未必意味著「踢殺」原理是錯的，反而帶來了新的啟發和探索方向。

在《柳葉刀》同期刊發的評論中，墨爾本大學(The University of Melbourne)感染與免疫研究所主任Sharon Lewin教授指出了影響療效的幾點潛在原因：

首先，判斷HIV存在情況，具有臨床意義的唯一指標是ART停藥後的反彈時間，而這項試驗並未衡量這一點。試驗中療效的主要評估指標是HIV DNA總量，但其與ART停藥後病毒反彈的關聯，在不同研究中並不是特別一致。

其次，試驗中沒有觀察到相關HIV RNA的明顯增加，承擔「踢出」角色的藥物伏立諾他可能沒有發揮足夠的作用。一方面，試驗中在應用「踢殺」療法的同時，ART並未停藥，這可能影響了對「踢殺」療法的評估；另一方面，也可能是因為試驗中的用藥劑量低於既往研究，或患者選擇就不合適——關於這點，Alex Nowbar女士也在BMJ評論中指出，這些都是新確診患者，相較於長期感染者，對療法的敏感性可能不同。

此外，試驗啟動於數年前，而隨著科學發展，如今我們有了更多新武器可以用於「踢殺」療法。試驗中用的伏立諾他是一款「老藥」，十年前就嘗試用於抗艾治療的臨床試驗，近年來已有多款潛在效力更有優勢的「潛伏病毒逆轉劑」。同時，現在已有指南共識支持謹慎停藥，以探索不同的用藥方案。

總的來說，作者團隊和評論專家都指出，仍然有必要繼續探索「踢殺」療法治癒愛滋病的潛力，或調整用藥選擇，或調整用藥方案等等……

除此之外，正在探索的治癒策略還包括免疫療法、有助於抗HIV的CCR5基因編輯等。我們期待隨著科學發展，人類在抗擊愛滋病的征程中能早日實現治癒目標。

歐洲的愛滋病毒和性傳播疾病診所Dean Street 56號對病例報告回顧審查發現，與從未接受過PrEP的人相比，以前接受過PrEP的HIV感染者更可能具有某種耐藥性。但是，一旦確診並開始抗逆轉錄病毒治療，他們對HIV治療的反應幾乎沒有受到影響。

關於耐藥

如果人們在不知不覺感染了HIV的情況下服用PrEP，那麼目前使用的PrEP藥物雖然足以防止HIV感染，但無法控制已經建立的感染。通常需要第三種或更有效的藥物來將病毒繁殖抑制到無法檢測的程度。

導致某種藥物耐藥的原因是服用某種或多種藥物或藥物組合不足。該藥物仍會殺死非耐藥性生物，但是，如果某些有機體碰巧具有耐藥性的突變(少數會隨機產生)，則它們將存活。藥品的壓力「選擇」了它們，它們很快成為主要群體。

對於PrEP，這可能是由於以下原因引起的：

● 在沒有診斷出已經(可能是最近)感染愛滋病毒的情況下開始PrEP；

● 通過不規律地服用PrEP，或通過停止服用，但在停止服用後不久會感染愛滋病毒，從而體內仍然存在藥物。

研究

這種耐藥實際上多久發生一次呢？為了找出答案，Dean Street協作小組的研究人員審查了2015年7月至2019年1月期間所有測試HIV陽性患者的記錄。在排除47位未在診斷中記錄有HIV抗性測試的患者之後，他們發現22位被診斷為HIV陽性的患者提到在上一年內服用過PrEP，並將其與917份未服用過PrEP的藥物進行了比較。

這些患者絕大多數是男同性戀者(有13名女性和26名完全是異性戀的男性，沒有人接受過PrEP)，平均年齡約為32歲。

有趣的是，PrEP使用者在診斷時的平均病毒載量要低得多，分別為7700和58，000拷貝/ml。無論是動物研究還是人類病例，都有證據表明，在急性HIV感染時服用PrEP可能會導致HIV感染，其病毒載量要低得多-在某些情況下很低，很難進行檢測。

可能是由於以前使用PrEP的患者病毒載量較低，在接受PrEP的患者中有18％(22名患者中有4名)曾經嘗試過但未能執行基線耐藥性測試，而917非PrEP的患者中有2％的患者這樣。研究人員正在尋找兩個重要的突變證據，這些突變導致了對PrEP中使用的兩種藥物耐藥性：恩曲他濱和替諾福韋。

M184V(或M184I)突變導致了對恩曲他濱(和拉米夫定)的抗性。它很容易出現——在某人服用含上述藥物的療法2至3周內，無法抑制HIV時。結果，這時非常普遍的：在最近的一項研究中，有88％的人在一線治療方案中未能抑制HIV。

但是，M184V/I在臨床上並不是那麼重要。部分原因是M184V突變破壞了HIV複製的能力：儘管發生了病毒學上的失敗，但仍繼續服用恩曲他濱或拉米夫定的突變人群中的病毒載量可能比沒有突變的人群低50％。它甚至賦予對某些其他HIV藥物的超敏性。此外，由於對耐藥性的敏感性，HIV臨床醫生並不依賴這兩種藥物成為HIV療法的「骨幹」：可以替代其他藥物。

他們尋找的另一個突變是K65R。這種情況很少發生，但具有更嚴重的含義。它引起對PrEP中使用的替諾福韋藥物的耐藥性以及對阿巴卡韋的耐藥性，並在較小程度上引起對大多數NRTI(核苷類逆轉錄酶抑制劑)藥物的耐藥性。由於NRTIs(非常古老的HIV藥物)仍被用作一線療法的「骨幹」，因此K65R突變耐藥可能導致難以在資源有限的環境中組合一線療法，而選擇的療法相對較少。

但是K65R很少見：實際上，該研究中不存在K65R，該研究在基線抵耐藥力測試中未發現有患者服用過PREP。

相比之下，以前的22位PrEP用戶中有5位具有M184V/I突變(23％)，而在917位非用戶中只有5位(1％)。

在先前使用PrEP的22位患者中，有20位開始了抗逆轉錄病毒療法，診斷後的中位數為10天。三個月後，仍有17人仍在接受治療，此時有16人的病毒載量無法檢測。

病毒載量無法檢測的患者中有四個是M184V/I突變患者。另一名患有M184V的患者離開Dean Street 56號治療。由於上述原因，所有四個使用M184V/I的人都將恩曲他濱列為治療方案的一部分。

這些案例審查有一定的局限性。它以一小部分PrEP使用者為特色，這些人可能不是最近才開始使用的人。它沒有將治療成功率與未服用PrEP的患者進行比較；它並沒有估計愛滋病毒感染的時間。

還不能說人們是由於已經感染愛滋病毒而服用PrEP而發展出M184V耐藥病毒，還是因為他們首先感染了已經具有耐藥性突變的HIV，這就是他們的PrEP失敗的原因。恩曲他濱在直腸組織中達到高水平的速度比替諾福韋要快得多，因此可以在PrEP早期就可以提供針對HIV的保護。這可能會導致間歇性使用PrEP，尤其是在暴露於具有M184V突變的HIV的人群中保護效果較差。

怎麼有效使用PrEP(暴露前預防藥物)？

● 每日一粒：服用一周後可以達到預防效果，之後仍需堅持每天服藥才有預防效果。

● 按需服用：性行為之前2-24小時服用2粒，服用24小時和48小時之後再分別服用一粒，即總共4粒。如果這中間還有其它性行為，最後一次性行為之後還需服用兩天。一周不超過7粒。

幾乎每隔一段時間，我們總會看到這樣的問題：蚊子可以傳播愛滋病毒麼？

到了夏季，這個問題會變得更為常見。

比如，有人會想知道，假如一隻蚊子剛叮咬完愛滋病感染者的血液，然後又叮咬了自己，是否會感染愛滋病毒呢？

答案是：感染的可能性非常非常低。

這是因為蚊子在叮咬時，不會向你的身體裡「注射」血液。因此，蚊子不會傳播這種病毒。而蚊子所「注射」的是一種引起瘙癢的唾液。蚊子分泌這種唾液的作用，是為了更順暢地從你的皮膚上吸走血液，但它不攜帶病毒。

即使你拍死一隻帶血的蚊子，它剛剛咬了一個愛滋病毒感染者，也無需擔心。因為病毒只能在蚊子體內存活很短的時間，愛滋病毒的脆弱性使它不可能通過無生命的物體、偶然接觸或昆蟲傳播。

根據之前的研究，愛滋病毒可以通過血液、體液傳播。蚊子在被叮咬愛滋病患者後，會在它的口器(就是能扎進你皮膚的「吸管」)外攜帶少量殘留的血液，儘管這些血液中或有病毒存在，但暴露在空氣中，它們很快就會滅活。

此外，通過蚊蟲叮咬感染愛滋病毒的可能性非常低。

如果你真的害怕感染愛滋病毒，那麼你應該首先知道的是，愛滋病最常見的傳播途徑：

1. 體液傳播：沒有保護的性行為，會增加愛滋病毒感染的風險。

2. 血液傳播：如不安全的採血或美容操作，有可能會導致愛滋病毒的傳播。

3. 母嬰傳播：對於本身感染了愛滋病毒的母親，嬰兒感染病毒的風險會相對較高。

病毒是寄生蟲。他們增殖的唯一方法是劫持宿主。病毒感染人類宿主後，會利用人類蛋白質繁殖和修飾人類細胞以維持感染。同時，人類宿主激活防禦機制來抵禦感染。

當前大多數針對病毒感染的藥物都針對病毒本身。但是科學家對開發針對宿主蛋白或產生宿主蛋白的基因的療法感興趣，部分原因是人們認為這種療法不太可能引起耐藥性。對病毒-宿主相互作用的詳細了解對於該策略的成功至關重要。

由資深研究員Nevan Krogan博士領導的Gladstone研究所的一組科學家正在對與病毒蛋白物理結合的宿主蛋白進行分類。這些物理相互作用確定了病毒可用於感染細胞並傳播的人類蛋白質。但是，它們沒有揭示宿主蛋白如何協同作用以促進感染。

為了解決這一差距，Krogan及其研究人員David Gordon博士與加州大學舊金山分校(UCSF)、都柏林大學學院和西奈山醫學院的同事們開發了一種新的方法來了解宿主細胞如何控制人類細胞中的HIV感染。

他們的方法需要破壞宿主基因而不是蛋白質。它是基於由Krogan提出的想法，當您成對禁用基因時，而不是一一禁用，您可以獲得有關基因功能及其編碼的蛋白質的更豐富的信息。在《分子細胞》雜誌上發表的一篇論文中，研究小組描述了控制人類細胞中HIV感染的基因圖譜，他們通過評估與HIV感染相關的人類基因的63000多種組合而構建了該圖譜。

加州大學舊金山分校細胞與分子藥理學教授克洛根博士說：「愛滋病毒是主要的公共衛生問題，估計有3670萬人患有慢性感染，超過2090萬人接受持續治療。」「研究成對基因破壞的影響不是一對一，而是關於基因如何協同作用來介導病毒感染的重要信息，強調了我們可以靶向藥物以抑制感染的過程。」

該圖譜被團隊稱為病毒上位圖(vE-MAP)，它是通過其他幾種方式進行HIV研究的重要進展。一方面，它揭示了病毒在人細胞中生長所需的一組先前未曾懷疑的基因。另外，vE-MAP可用於分析不同的HIV突變體如何影響宿主細胞或測試破壞HIV與宿主相互作用的藥物。

vE-MAP是E-MAP的改編，Krogan和他的同事在過去15年中率先對其進行了完善和完善，以識別控制細胞生長的基因。這種方法的核心是Krogan實驗室破壞大量基因，成對測試它們並通過複雜的計算方法分析結果的能力。

「E-MAPs的原理是，當您一次破壞兩個基因並檢查對細胞的影響時，有時您會看到比單獨破壞任何一個基因所產生的效果要大或小的預期效果。」Krogan說。

這些意想不到的影響表明這兩個基因的功能是相關的。此外，通過對數百個基因進行成對破壞，科學家們可以找到具有相似相互作用模式的基因組，這表明它們可能參與相同的分子過程。

Gordon說：「因此，您不必一次發現一個重要的基因，而是可以一次識別出多個不同的基因網絡，這些網絡影響您正在研究的過程。」

E-MAP方法主要用於研究細胞生長。Gordon與都柏林大學學院的一名學生Ariane Watson合作，對其進行了修改以研究病毒感染。最棘手的部分是實施先進的數據採集和評分系統，使他們能準確測量成千上萬個樣本中的HIV感染，並比較成對和單基因破壞的影響。

測試人類基因組中超過20000個蛋白質編碼基因的所有組合將是一項巨大的工作。取而代之的是，科學家們專注於已經懷疑可能影響愛滋病病毒生物學的基因。特別是，他們使用了編碼大量人類蛋白質的基因，而Krogan實驗室先前發現這些基因可以與HIV蛋白質結合。總共，他們在分析中包含了350多個基因，並測試了超過63000個成對中斷。

儘管愛滋病毒是研究最深入的人類病毒之一，並且現在已經通過抗逆轉錄病毒療法得到了很好的控制，但仍無法治癒愛滋病毒/愛滋病。而且，抗逆轉錄病毒療法價格昂貴，這在資源匱乏的國家可能不切實際。因此，尋找停止或消除病毒的新方法仍然是當務之急。

在vE-MAP中脫穎而出的基因中有CNOT家族的幾個成員，它們在HIV生物學中的作用從未得到證實。作者證明，CNOT複合物可通過抑制CD4 + T細胞中的先天免疫來促進HIV感染，CD4 + T細胞是HIV優先靶向人類的免疫細胞。先天免疫是宿主細胞抵抗感染的防禦機制。

Krogan說：「CNOT對先天免疫的影響是對HIV感染至關重要的關鍵但尚未被認識的宿主途徑。它將成為未來研究中潛在的新型治療靶標。」

例如，科學家現在可以研究以藥物靶向CNOT複合物是否可以幫助HIV患者更有效地抵抗感染。

此外，vE-MAP揭示了單獨破壞時影響不大的基因，但在一起測試時影響很大。

Gordon說：「在經典的單基因破壞實驗中，這些基因將被忽略。」「他們證實了vE-MAP的潛力，揭示了HIV與人類細胞相互作用的新機制。」

因此，同時靶向這些基因中的兩個的藥物組合可能是一種有前途的治療策略，特別是對於諸如HIV/AIDS的病毒而言，該病毒已經開發出多種利用宿主資源的方式。

vE-MAP還能拾取與已知HIV突變體特異性相互作用的基因。這個發現預示著vE-MAP能識別影響各種形式的HIV或對當前可用藥物產生的病毒突變體的獨特宿主因素的能力。

作者還用已知會干擾HIV相關人類蛋白的藥物進行了進一步測試，使作者相信，他們的vE-MAP方法將來可用於篩選新型抗HIV藥物並了解其作用方式。

「這vE-MAP提供如何HIV劫持的前所未有的視圖，並重新接線在人類細胞機器細胞中感染，」Krogan說，「它將產生許多新的思路和途徑來識別和測試新穎的療法。」

而且收益可能不僅限於愛滋病研究。

Gordon說：「我們的工作是原則上的證明，即vE-MAP方法是繪製HIV與人類細胞之間的界面並發現新的治療途徑的有力方法。」「我們現在期待對其他病原體進行測試。」

生物谷BIOON 2020年2月15日訊：在《Nature Communications》雜誌上發表的一項新研究中，卡羅林斯卡學院的研究人員表明，人類免疫系統中的黏膜相關不變T細胞(MAIT細胞)在HIV感染的初始階段會做出動態活動和基因表達重組的反應。這項研究填補了一個知識空白，因為之前，MAIT細胞在這個特定階段的功能還沒有被很好地理解。

近年來，人們作出了重大努力，以了解人體免疫系統在感染愛滋病毒的最初幾天和幾周內的反應和行為。

「通過與沃爾特里德陸軍研究所密切合作的研究，我們可以獲得一個廣泛的生物，我們能研究樣本個體，他們之前和之後都感染了愛滋病毒。」卡羅林斯卡醫學院醫學系的教授Huddinge和該研究的資深作者約翰桑德伯格說。

MAIT細胞是免疫系統的一部分。他們的主要任務是控制細菌在身體的屏障，如皮膚和黏膜。此外，MAIT細胞在抵抗肺部細菌感染(如肺結核)方面有重要作用。然而，即使是病毒感染，MAIT細胞也會在HIV感染期間做出反應。這可能是因為受感染個體的免疫系統在受感染時失去了對細菌的控制。

「此前的觀察顯示，MAIT細胞在愛滋病感染的後期會消失。在這項研究中，我們可以看到MAIT細胞實際上在初始階段就開始擴張，並以強烈的激活來對抗細菌。」約翰桑德伯格說。

MAIT細胞可能在很大程度上不能幫助控制HIV，但是當感染變成慢性感染時，體內的MAIT細胞數量就會減少。與人體免疫系統的許多其他部分不同，MAIT細胞在HIV感染得到治療後無法恢復。

「在這項研究中，我們還發現MAIT細胞的基因表達模式在初始階段逐漸改變，」約翰桑德伯格說，「它們具有不同的特性，抗菌功能下降，這可能會對個人的免疫防禦產生負面影響。」

這項研究增進了對愛滋病毒感染初始階段的了解。以前在這方面缺乏知識，因為在研究開始時，被診斷出感染愛滋病毒的個人往往感染了較長時間。

「在目前進行的愛滋病毒研究中，重點是開發疫苗和找到治療方法，」約翰桑德伯格說，「了解免疫系統在HIV感染的初始階段是如何工作的，比如MAIT細胞的活性和特性，可以幫助發現未來的干預措施。」

生物谷BIOON 2020年2月2日訊：近日，Dana-Farber癌症研究所的研究揭示了HIV對多種藥物產生耐藥性的機制，這一發現為開發更有效的治療方法打開了大門。

如今，已有許多有助於控制HIV感染的藥物，包括整合酶鏈轉移抑制劑在內。該藥物家族中有四種藥物：raltegravir、elvitegravir、dolutegravir和bictegravir。它們都通過與HIV的一種被稱為整合酶的關鍵酶類結合而起作用，以阻止其將病毒的遺傳物質插入人體細胞的DNA中。儘管最初非常有效，但隨著時間的流逝，HIV會對這些藥物產生抵抗力。

這項研究於2020年1月30日在《Science》雜誌上在線發表，該研究發現了HIV產生藥物耐藥性的機制。儘管這些藥物通常在結合和阻斷整合酶方面非常有效，但隨著時間的流逝，病毒會削弱藥物的能力，從而使HIV再次起作用。

我們的結構生物學方面的研究使得我們能看到藥物與病毒酶活性位點的精確結構。這一結構將為設計更有效的整合酶抑制劑提供參考，從而可以改善數百萬人的生活。」美國Dana-Farber癌症研究所癌症免疫學和病毒學教授Alan Engelman說。

「藥物結合的減弱是由於病毒突變和活性位點中關鍵水分子的損失共同造成的。了解這種機制將有助於將來改善這類藥物。」文章作者，倫敦國王學院的Edina Rosta教授說道。萊根婦女醫院傳染病科主任兼哈佛醫學院醫學教授Daniel Kuritzkes建議在全球範圍內一線治療愛滋病的藥物。

「這項研究說明我們通過冷凍電子顯微鏡揭示藥物與其靶標之間的複雜關係，從而為將來的臨床治療提供指導。」弗朗西斯克里克研究所病毒實驗室，細胞結構生物學負責人Peter Rosenthal解釋說。

學術經緯/報導：今日，頂尖學術期刊《科學》在線發表了兩篇論文，介紹了在抗擊HIV感染上的兩項最新進展。第一篇論文介紹了常用的抗HIV感染藥物為何有效，第二篇則介紹了為啥這些藥物有時會失效。

在介紹這兩篇論文前，我們先來介紹一下HIV。在這種病毒里，存在一種叫作整合體(intasome)的蛋白複合體，其中含有病毒的DNA，以及一種叫作整合酶的蛋白質。在進入到細胞裡頭之後，一系列反應會讓病毒的遺傳物質整合入人類的DNA里，源源不斷地產生新的病毒。

目前，科學家們已經研發出了一系列能抑制整合體的藥物，它們叫作整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)，能阻止整合體將病毒的DNA整合進人類的基因組裡，從而控制病情。儘管在臨床上取得了很好的療效，迄今我們還不明確這些藥物的具體作用方式，也不了解為何有些時候，HIV會針對這些藥物產生耐藥性。

第一項研究由索爾克研究所(Salk Institute)的科學家們主導，回答了前面一個問題。先前，科學家們一直難以從HIV中分離出整合體，因此使用的大多是和HIV親緣較近的原型泡沫病毒(prototype foamy virus, PFV)。而在這篇論文裡，研究人員們突破性地分離出了純化的HIV整合體，並使用單粒子冷凍電鏡技術(single particle cryo-EM)，獲得了整合體與已獲批的INSTI藥物，或是和在研藥物結合時的結構。

從結構中，科學家們觀察到，與之前在PFV中得到的結構相比，HIV整合體與藥物的結合方式有著明顯不同。譬如一款叫作4f的在研療法，雖然能很好地結合PFV整合體，卻不能很好地結合HIV整合體。這也說明以PFV整合體為基礎開發的藥物，未必適用於HIV感染。

另一個關鍵發現在於，這些的INSTI藥物所識別的，正是整合體與DNA結合的部位。也就是說，如果這個位置發生突變，讓藥物無法結合，很有可能也讓HIV的整合體失去了結合DNA的能力，從而喪失其入侵人體的能力。

「我們研究的都是已經進入臨床的藥物，或是正在開發中的分子。在這篇論文前，沒有人知道它們如何結合HIV的這個複合體，」本研究的通訊作者Dmitry Lyumkis教授說道，「更好地理解這些藥物如何工作，能幫助我們對其進行優化，並設計全新的藥物。」

第二項研究來自哈佛大學(Harvard University)和弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)。科學家們使用和HIV-1毒株接近的靈長類慢病毒(lentivirus)，同樣是使用冷凍電鏡技術，獲得了其整合酶與藥物結合時的結構。

通過這個結構，科學家們發現這些藥物之所以能有很強的結合能力，是因為其能與整合酶上的金屬離子成鍵。然而，一些耐藥的病毒株會改變金屬離子周圍的環境，從而削弱藥物與其的結合能力。

「我們發現HIV能略微改變金屬離子周圍的化學環境，削弱藥物的結合能力。這是這些藥物盔甲上的縫隙。」本研究的通訊作者之一Peter Cherepanov教授說道。

「好消息在於，我們終於看到了病毒酶的活性位點與藥物結合的精準結構。這些藍圖能指導設計出更有效的整合酶抑制劑，有望改善數百萬HIV感染者的生活質量。」本研究的另一位通訊作者Alan Engelman教授評論道。

綜合來看，這兩項結構生物學的研究，為我們抗擊HIV感染帶來了新的洞見。我們也期望在這些模型的助力下，科研人員們能開發出更多更好的抗感染藥物，造福全球病患。

近期有些朋友總在問，每天服藥時間不一樣有什麼影響，這裡告訴大家。

藥物在血液內必須維持一定濃度才能發揮效果。服藥以後，隨著時間延長藥物濃度會下降，而每天在固定時間內服藥，藥物濃度不致下降到有效濃度以下，才能有效發揮抑制病毒的作用。

如果服藥時間相差太大，就有可能使藥物濃度降低，達不到抑制病毒的效果。如果發生幾次漏服，病毒在低藥物濃度情況下可能會發生耐藥，那就比較麻煩了。

所以為了保證身體的健康，讓自己的生活質量得到保障和恢復，千萬不可隨意停藥或自行更改服藥時間。

如果有特殊情況無法按時服藥，請務必提前聯繫主治醫生，溝通具體情況和補救方法。

美國史丹福大學Scott D. Boyd、杜克大學醫學院Barton F. Haynes等研究人員合作發現，異常的B細胞庫選擇與HIV中和抗體廣度有關。該研究於2020年1月20日在線發表於國際一流學術期刊《自然-免疫學》。

研究人員對一大批受HIV感染個體的抗體重鏈庫進行了測序，這些個體具有廣泛中和抗體(bNAb)反應或無中和廣度以及未感染的對照，從而確定了bNAb庫的一致特徵，包括每個人數千個B細胞克隆，以及相關的T細胞表型。在一個獨立的隊列中，慢性巨細胞病毒感染期間未觀察到這些庫特徵。這些數據表明，眾多具有自身反應性相關抗體特徵B細胞譜系的發展可能是HIV中和抗體廣度發展的關鍵。

據了解，HIV疫苗開發的目標是引發具有中和廣度的抗體。針對HIV的bNAb通常具有不尋常的序列，即具有長的重鏈互補決定區環、高的體細胞突變率和多反應性。一部分受HIV感染的個體會產生此類抗體，但尚不清楚這是否反映了其抗體庫中的系統差異，還是由於涉及單個克隆的罕見隨機事件的結果。

近日，美國埃默里大學Guido Silvestri及其研究組發現，N-803與CD8+細胞耗竭可強效且持續性激活SIV和HIV。相關論文於2020年1月22日在線發表於《自然》雜誌。

研究人員表示，人類免疫缺陷病毒(HIV)在接受抗逆轉錄病毒療法(ART)的HIV個體中無限期地持續存在，這是由於其潛伏感染細胞中含有複製型病毒。

為了更好地了解造成潛伏期持續和逆轉的機制，研究人員將白介素15超級激動劑N-803與CD8+淋巴細胞耗竭一起在經猿猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的ART治療的獼猴中使用。儘管只用N-803不能重新激活病毒的產生，但在CD8+淋巴細胞耗盡後與ART治療結合使用，可以在體內引起病毒的持續強效激活。

研究人員發現在所有獼猴中，每毫升病毒血中超過60個拷貝(n=14; 100％)，並且在N-803給藥後每周收集的56個樣本(73.2％)中，有41個病毒血症。值得注意的是，在接受ART治療的HIV感染人源化小鼠中獲得了一致的結果。此外，研究人員觀察到與CD8+T細胞共培養可阻斷N-803對潛伏感染HIV原代人CD4+T細胞體外潛伏期的逆轉作用。這些結果使人們進一步了解了ART抑制感染期間引起潛伏期逆轉和慢病毒重新激活的機制。