全球愛滋病毒每年新感染180萬人，這使研製愛滋病毒疫苗成為一項全球衛生高度重視的事項。幾乎所有獲得許可的疫苗都是通過誘導抗體進行保護的，但HIV和流感病毒等高度變異的病原體不受這種傳統疫苗限制。近日，刊登在《Science》的兩篇文章報告了關於HIV疫苗研究新進展。
在罕見的HIV陽性個體中發現了抗HIV的廣泛中和抗體(bnAbs)，這表明設計出有效的疫苗是可能的。然而，HIV疫苗的開發已經被證明是非常具有挑戰性的，因為HIV靶向的bnAbs有許多不尋常的特徵，包括位於正常突變基因點之外的「不可能的突變」。此外，已知bnAbs的前體推斷通常對病毒沒有可檢測的親和力。因此，疫苗接種需要首先對編碼bnAb前體的B細胞進行預處理，然後用免疫原誘導抗體親和力成熟，以獲得不尋常的特徵。
來自美國加利福尼亞州的Steichen等人。選擇關注bnAbBG18，它通過重鏈互補決定區3(HCDR3)與HIV包膜蛋白上的保守位點結合，包含不可能突變的位點。它沒有插入或刪除基因片段，因此可能比其他bnAbs更容易誘導。
根據BG18與三聚體結合的晶體結構，以及低溫電子顯微鏡和突變研究的結構和功能信息，研究者們能確定BG18識別靶的關鍵遺傳特徵。這些發現為從14個HIV陰性捐贈者的B細胞受體(BCR)重鏈序列中尋找潛在的BG18前體提供了生物信息學方法。研究發現在所有供體中都發現了前體，並利用其HCDR3結構域的序列信息設計了BG18前體抗體。
接下來，這些抗體被用作選擇試劑，用於利用哺乳動物細胞表面顯示庫定向進化和優化三聚體免疫原。其中一種免疫原N332-GT2三聚體通過低溫電子顯微鏡進行結構分析，它被發現以類似於天然三聚體與BG18結合的方式結合其選擇抗體。
為了測試這種免疫原是否真的能啟動BG18前體，研究者用非常低頻率的BG18前體表達B細胞的小鼠。結果表明，含N332-GT2三聚體的免疫能誘導持續的生發中心反應和親和力成熟。重要的是，他們還證明了免疫原可以與人類供體來源的罕見的原始B細胞結合，這些細胞編碼類似BG18的前體。
而來自美國北卡羅來納州杜克大學醫學院的Saunders等人，提出假設有對bnAb前體具有中等到高等親和力的免疫原、對有不可能突變形式更高親和力的免疫原既可以啟動bnAb前體B細胞，又可以誘導它們向bnAb發展。研究者們關注了bnAbs DH270和CH235，通過計算推斷它們的克隆史來確定各自的未突變共同原型。結構模型使他們能合理地設計與未突變共同原型結合的免疫原，但結合其親和力成熟的形式更加強烈。報告稱用納米免疫原接種疫苗確實是為突變不太可能的bnAbs選擇的。誘導抗體的低溫電子顯微鏡結構分析顯示它們與部分成熟的bnAb前體相似。
設計用來誘導類CH235抗體的抗原在四隻純種恆河猴身上進行了檢測。兩個月一次的納米抗原免疫過程在所有動物身上都產生了有效的中和抗體，這些抗體在其bnAb發育早期與CH235樣抗體具有相似的中和特徵。
這兩項最新的研究表明，設計與bnAb前體結合的免疫原或選擇特定的不可能突變的方法是可行的。這種方法也可用於設計針對其他病原體的疫苗的種系靶向免疫原。