學術經緯/報導：今日，頂尖學術期刊《科學》在線發表了兩篇論文，介紹了在抗擊HIV感染上的兩項最新進展。第一篇論文介紹了常用的抗HIV感染藥物為何有效，第二篇則介紹了為啥這些藥物有時會失效。
在介紹這兩篇論文前，我們先來介紹一下HIV。在這種病毒里，存在一種叫作整合體(intasome)的蛋白複合體，其中含有病毒的DNA，以及一種叫作整合酶的蛋白質。在進入到細胞裡頭之後，一系列反應會讓病毒的遺傳物質整合入人類的DNA里，源源不斷地產生新的病毒。
目前，科學家們已經研發出了一系列能抑制整合體的藥物，它們叫作整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)，能阻止整合體將病毒的DNA整合進人類的基因組裡，從而控制病情。儘管在臨床上取得了很好的療效，迄今我們還不明確這些藥物的具體作用方式，也不了解為何有些時候，HIV會針對這些藥物產生耐藥性。
第一項研究由索爾克研究所(Salk Institute)的科學家們主導，回答了前面一個問題。先前，科學家們一直難以從HIV中分離出整合體，因此使用的大多是和HIV親緣較近的原型泡沫病毒(prototype foamy virus, PFV)。而在這篇論文裡，研究人員們突破性地分離出了純化的HIV整合體，並使用單粒子冷凍電鏡技術(single particle cryo-EM)，獲得了整合體與已獲批的INSTI藥物，或是和在研藥物結合時的結構。
從結構中，科學家們觀察到，與之前在PFV中得到的結構相比，HIV整合體與藥物的結合方式有著明顯不同。譬如一款叫作4f的在研療法，雖然能很好地結合PFV整合體，卻不能很好地結合HIV整合體。這也說明以PFV整合體為基礎開發的藥物，未必適用於HIV感染。
另一個關鍵發現在於，這些的INSTI藥物所識別的，正是整合體與DNA結合的部位。也就是說，如果這個位置發生突變，讓藥物無法結合，很有可能也讓HIV的整合體失去了結合DNA的能力，從而喪失其入侵人體的能力。
「我們研究的都是已經進入臨床的藥物，或是正在開發中的分子。在這篇論文前，沒有人知道它們如何結合HIV的這個複合體，」本研究的通訊作者Dmitry Lyumkis教授說道，「更好地理解這些藥物如何工作，能幫助我們對其進行優化，並設計全新的藥物。」
第二項研究來自哈佛大學(Harvard University)和弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)。科學家們使用和HIV-1毒株接近的靈長類慢病毒(lentivirus)，同樣是使用冷凍電鏡技術，獲得了其整合酶與藥物結合時的結構。
通過這個結構，科學家們發現這些藥物之所以能有很強的結合能力，是因為其能與整合酶上的金屬離子成鍵。然而，一些耐藥的病毒株會改變金屬離子周圍的環境，從而削弱藥物與其的結合能力。
「我們發現HIV能略微改變金屬離子周圍的化學環境，削弱藥物的結合能力。這是這些藥物盔甲上的縫隙。」本研究的通訊作者之一Peter Cherepanov教授說道。
「好消息在於，我們終於看到了病毒酶的活性位點與藥物結合的精準結構。這些藍圖能指導設計出更有效的整合酶抑制劑，有望改善數百萬HIV感染者的生活質量。」本研究的另一位通訊作者Alan Engelman教授評論道。
綜合來看，這兩項結構生物學的研究，為我們抗擊HIV感染帶來了新的洞見。我們也期望在這些模型的助力下，科研人員們能開發出更多更好的抗感染藥物，造福全球病患。